A los catorce años obtuvo un papel en una serie cómica I married Donna y dejó el colegio. En 1988 formó parte del reparto de Mi novia es una extraterrestre (My Stepmother Is an Alien) de Richard Benjamin, junto a Kim Basinger y Dan Aykroyd. En 1991 se dio a conocer gracias a la cinta El cabo del miedo (Cape Fear), adaptación de la película homónima por Martin Scorsese, por la que obtuvo una nominación a los Golden Globes y al Oscar en la categoría de mejor actriz secundaria. Fue el inicio de una larga carrera cinematográfica en la que destacan películas como Kalifornia; Asesinos Natos, de Oliver Stone; la futurista Días Extraños, dirigida por Kathryn Bigelow y producida por Steven Spielberg; y Abierto hasta el amanecer (From Dusk Till dawn), de Robert Rodríguez.
También formó una banda de rock llamada Juliette and The Licks, cuarteto integrado por la propia Juliette Lewis como vocalista, Todd Morse en la guitarra, Jason Womack en el bajo y Ed Davis en la batería. Lewis colaboró con The Prodigy en su CD de 2004 Always Outnumbered, Never Outgunned cantando y escribiendo varias estrofas para tres canciones de ese álbum ("Spitfire", "Get Up Get Off", and "Hot Ride") hasta 2009, cuando crea una nueva banda llamada Juliette and the New Romantiques, que a la fecha viene teniendo éxito gracias al buen despliegue de Juliette.
Lewis hizo una aparición en el Grand Theft Auto IV, realizando la voz de "Juliette", locutora de la emisora inventada 'Radio Broker'.
Ella tambien participo en el video de la banda finlandesa HIM donde interpreta el papel protagonico de "Buried Alive by Love" por decirlo asi
